引言：2型糖尿病（T2DM）的管理是一场漫长的“持久战”，其作战效果与“作战策略”密切相关。近年来，随着临床研究的不断深入，新型降糖药物不断涌现，T2DM“作战策略”也在不断更新，目前已经从最初的“以单纯控糖为中心”转向“以改善心肾结局为中心”，追求“TreattoSuccess”。在这一战役中，哪些“降糖高手”能够助上一臂之力呢？



什么是“TreattoSuccess”治疗理念？




“TreattoSuccess”治疗理念（图1）是指通过早期/起始联合治疗达到血糖长期稳定控制，心肾并发症综合管理，和更好的治疗依从性，从而最大程度的减缓或阻止疾病进展，减少微血管和大血管并发症及其相关危险因素，助力糖尿病治疗赢在起点。

图.“TreattoSuccess”治疗理念

糖心肾共管


目前，我国T2DM患者血糖控制现状不甚理想，即使接受降糖药物治疗的T2DM患者，糖化血红蛋白(HbA1c)达标率仍不足一半。与此同时，T2DM患者常合并肥胖、高血压、蛋白尿异常等心肾疾病风险因素，不但可加速T2DM进展，还可增加心肾事件风险3-5；心肾疾病现已成为T2DM患者致死和致残的主要原因6。

7,8。同时，针对合并心肾风险或心肾疾病的T2DM患者，糖尿病相关指南推荐首选具有明确心肾获益的降糖药物，如钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）和胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）7。

图2.糖尿病治疗兼顾血糖达标和心肾获益

起始联合


随着T2DM病情进展，传统的阶梯治疗是一种“Treattofailure”的治疗策略：（1）难以长期平稳控制血糖，易导致患者血糖反复及并发症风险升高9；（2）强化治疗延迟现象常见，显著增加了血糖控制难度10。2023年版《美国临床内分泌学会（AACE）共识声明：2型糖尿病综合管理流程》8指出，对于新诊断的糖尿病患者，与阶梯治疗相比，起始联合治疗可以更快地达到血糖目标，HbA1c≥7.5%的糖尿病患者可起始联合治疗。

更高依从性


依从性差是影响T2DM患者血糖达标的一个重要因素。数据显示，T2DM用药依从性欠佳的患者比例高达76.2%11。对于T2DM而言，选择尽可能简单的治疗方案，有助于提高患者依从性。



FDC助力T2DM患者实现“TreattoSuccess”




“积极使用联合治疗方案”是实现“TreattoSuccess”治疗理念的重要一环。二甲双胍是国内外指南推荐的基础用药3,7，可与多种降糖药物联合使用。近年来，以二甲双胍为基础的固定比例复方制剂（FDC）凭借着有效控制血糖、提高用药安全性和患者依从性等优势，成为T2DM联合治疗的重要选择12。目前，国内已有多种以二甲双胍为基础FDC上市，例如SGLT2i/二甲双胍FDC和二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（DPP-4i）/二甲双胍FDC（图3）。

图3.国内已上市的SGLT2i/二甲双胍FDC、DPP-4i/二甲双胍FDC

SGLT2i/二甲双胍FDC


SGLT2i是一类新型口服降糖药，因独立于降糖之外的心肾保护作用备受瞩目；多项研究证实，SGLT2i具有明确的心血管获益和肾脏获益13-18。基于此，SGLT2i已成为T2DM合并心肾疾病或心肾高风险患者的一线用药7,8。

SGLT2i的心血管获益

及肾脏获益相关证据

（上下滑动）



DECLARE-TIMI58研究显示，在T2DM合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或心血管疾病的多重风险因素（MRF）人群中，在标准治疗基础上加用达格列净，相比安慰剂可显著降低因心衰住院（HHF）或心血管（CV）死亡复合终点达17%13。



EMPA-REGOUTCOME研究证实，对于合并心血管疾病（CVD）的成人T2DM患者，在标准治疗基础上加用恩格列净，相比安慰剂可显著降低心血管死亡风险38%14。



CANVAS研究发现，对于伴有CV风险因素或合并CVD的成人T2DM患者，在标准治疗基础上加用卡格列净，相比安慰剂可显著降低3P-MACE（3点主要不良心血管事件，心血管死亡、非致死性心肌梗塞或缺血性卒中的复合终点)风险达14%15。



DAPA-CKD研究显示，对于慢性肾脏病（CKD）患者（伴或不伴T2DM），在标准治疗基础上加用达格列净，相比安慰剂可显著降低肾脏硬终点[肾小球滤过率（eGFR）下降≥50%、终末期肾病（ESKD）、或肾脏死亡、或心血管死亡的复合终点]风险39%16。



EMPA-KIDNEY研究证实，对于CKD患者，在标准治疗基础上加用恩格列净，相比安慰剂可将肾病进展（ESKD、eGFR持续下降至10mL/min/1.73m2、肾脏原因死亡，或随机分组后eGFR持续下降40%）或CV的相对死亡风险降低28%17。



CREDENCE研究发现，对于T2DM合并CKD患者，在标准治疗基础上加用卡格列净，相比安慰剂可降低肾脏复合硬终点（ESKD、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡的复合终点）风险达30%，降低终末期肾病风险达32%18。

注：以上数据来自不同研究，人群基线不同，结果数据并非横向对比，仅供参考；达格列净以及达格列净/二甲双胍缓释片在中国尚未获批改善糖尿病患者心血管疾病风险/肾脏疾病风险的适应症。

SGLT2i与二甲双胍联合治疗可针对T2DM不同的病理生理缺陷，覆盖多重病理生理机制和多个靶点，发挥机制互补、协同增效的降糖作用，更有助于维持血糖控制。研究表明，SGLT2i与二甲双胍联合治疗较二甲双胍单药可使HbA1c额外平均降低0.55%19。《SGLT2i联合二甲双胍治疗T2DM专家共识》指出，SGLT2i联合二甲双胍治疗还可以为T2DM患者带来多重代谢获益，延缓疾病进展，改善临床结局。

DPP-4i/二甲双胍FDC


DPP-4i主要通过抑制DPP-4的活性而减少胰高糖素样肽-1（GLP-1）在体内的失活，提高内源性GLP-1水平，并以血糖依赖性的方式降低血糖，其与二甲双胍联合亦可发挥机制互补、协同降糖的作用20。既往研究表明，DPP-4i联合二甲双胍可有效降低HbA1c，耐受性良好21-23；与单独使用二甲双胍相比，胃肠道不良反应较少，不额外增加低血糖风险21-23。

DPP-4i联合二甲双胍治疗

T2DM患者相关证据

（上下滑动）



一项随机、双盲、多中心的Ⅲ期对照研究显示，未接受降糖治疗的T2DM患者（基线HbA1c为9.5%）治疗76周后，与单独使用沙格列汀或二甲双胍治疗相比，沙格列汀/二甲双胍FDC组HbA1c下降2.30%，沙格列汀单药组下降1.55%，二甲双胍单药组下降1.79%，差异有统计学意义，各组间低血糖发生率差异无统计学意义21。



ReasnerC等人发表的一项研究比较了西格列汀/二甲双胍FDC和二甲双胍在既往未使用过降糖药物的T2DM患者（基线HbA1c为9.9%）中的疗效和安全性。结果显示，第18周时，西格列汀/二甲双胍FDC组HbA1c较二甲双胍组下降更为显著（分别下降2.4%和1.8%），两组患者体重均下降1.6kg，低血糖发生率低且相似，西格列汀/二甲双胍FDC组腹泻（12.0%%;p=0.021）和腹痛（1.1%%;p=0.002）的发生率明显低于二甲双胍组22。



PROVIL研究结果显示，既往单药治疗的T2DM患者（基线HbA1c为7.6%~7.9%),使用维格列汀/二甲双胍FDC治疗6个月后HbA1c下降0.9%，与维格列汀联合二甲双胍相似，两组患者体重分别下降1.7和1.4kg，不良反应发生率差异无统计学意义23。

注：以上数据来自不同研究，人群基线不同，结果数据并非横向对比，仅供参考。

SGLT2i+DPP-4i+二甲双胍


口服降糖药三联方案目前在临床也较为常见。《成人T2DM患者口服降糖药物三联优化方案（DPP‐4i+SGLT2i）中国专家共识》24提到，对于二甲双胍与DPP‐4i或SGLT2i联合治疗3个月后HbA1c仍未达标的T2DM患者，可以添加SGLT2i或DPP‐4i治疗（若无使用禁忌或不耐受）。相关研究提示，二甲双胍+DPP‐4i+SGLT2i三药联合方案，机制上协同互补（图4），且具有优化降糖、心肾获益及胰岛β细胞功能保护等作用24，为优化T2DM患者综合管理，实现“TreattoSuccess”目标提供了新助力。

图4.二甲双胍、DPP‐4i、SGLT2i三药协同互补作用机制

值得一提的是，通常治疗方案越简单，患者依从性越好，例如与每日2次或3次相比，每日1次用药的患者依从性更高。SGLT2i/二甲双胍FDC和DPP-4i/二甲双胍FDC等方案能够简化药物治疗、减少服用药片数量，患者心理接受度高，有助于提高治疗依从性，给T2DM患者带来良好的治疗满意度及临床结局1,20。



结语

综上所述，为实现“TreattoSuccess”治疗理念或达到T2DM综合管理的目标，应更积极的使用联合治疗方案，同步实现血糖达标和心肾获益。二甲双胍、SGLT2i和/或DPP-4i组成的联合方案经证实具有协同增效、强效降糖、心肾保护、提升依从性等特点，可助力T2DM患者追求“TreattoSuccess”之旅。

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